19 janvier 2021
Les « objections majeures » de l’agence européenne
« Nous découvrons ainsi qu’en novembre l’agence européenne formulait trois “objections majeures” à l’encontre de ce vaccin :
certains sites de production n’avaient pas encore été inspectés
il manquait des données concernant les lots de vaccin devant être commercialisés
les données disponibles montraient des différences qualitatives entre les lots commerciaux et ceux qui avaient servi pendant les essais cliniques. C’est sur ce point que les évaluateurs semblaient le plus préoccupés.
Pour passer d’un stade clinique à un stade commercial, les fabricants ont dû changer le procédé de fabrication, ils ont investi dans de nouvelles lignes de production et dans de nouvelles usines.
Des modifications qui peuvent expliquer les différences dans la composition exacte du vaccin, en particulier une diminution du degré d’intégrité de l’ARN. Celui-ci étant l’élément crucial de ce vaccin, qui permet, une fois injecté dans les cellules, de fabriquer la protéine Spike du virus et ainsi d’apprendre au système immunitaire à reconnaître l’agent pathogène et à le neutraliser.
L’ARN messager du vaccin est une copie d’une petite partie de l’ARN du virus SARS-CoV-2. Cette molécule a pour rôle de fournir à nos cellules les instructions nécessaires pour produire la protéine Spike, protéine à laquelle le système immunitaire réagira en produisant des anticorps spécifiques.
Le ministère de la Santé de Roumanie :
Concentration d’ARN basse
Les vaccins utilisés pendant les essais cliniques contenaient entre 69 % et 89 % d’ARN « intègre ». En revanche, des données relatives aux lots fabriqués sur les nouvelles lignes de production présentaient un pourcentage plus bas, en moyenne 59 %.
Certains lots descendaient même jusqu’à 51 % et 52 %. Un « point bloquant », note l’EMA le 23 novembre.
Deux questions se posaient :
Est-ce moins efficace ?
Est-ce moins sûr, car moins d’ARN intègre signifie plus d’impuretés, en particulier de l’ARN tronqué.
Ces ARN tronqués ne peuvent pas être transformés en protéine Spike.
« Nous avons fréquemment de l’ARN un peu plus court ou un peu plus long dans ces produits. Nous filtrons en fonction de la taille de la molécule, mais ce filtrage est difficile à grande échelle », affirme Steve Pascolo, chercheur à l’hôpital universitaire de Zurich, qui travaille depuis 20 ans dans le domaine des vaccins à ARN (cofondateur de CureVac en 2000, il a quitté la société et a aujourd’hui des projets en commun avec BioNTech).
Cependant, les données fournies par Pfizer/BioNTech montrent qu’à un pourcentage d’ARN complet de 62 %, la protéine est produite en quantités comparables.
« Dans les premiers essais de BioNTech, ils ont eu des réponses immunitaires avec un seul microgramme d’ARN, souligne Steve Pascolo. Maintenant, le vaccin est calculé pour avoir 30 microgrammes, ils ont donc de la marge. »
C’est aussi le point de vue de l’agence gouvernementale américaine pour la santé publique (FDA), avec laquelle l’EMA était en contact. « La question de la quantité d’ARN messager n’est pas considérée comme majeure » pour la FDA, explique un responsable de l’EMA dans un courriel daté du 23 novembre.
Pfizer répond aux objections soulevées par l’EMA
Ce que disent les documents volés à l’Agence Européenne du Médicament sur les vaccins anti-COVID-19. Les vérifications faites par les experts avant l’approbation
L’usine Pfizer de Puurs, près d’Anvers, en Belgique, a été modernisée pour augmenter la capacité de production des vaccins anti-COVID-19 | Photo : EPA
Le 26 novembre, BioNTech et Pfizer répondent aux objections de l’EMA. Des inspections des divers sites de production sont en cours, peut-on lire dans leur présentation.
Ils proposent également de relever le pourcentage d’intégrité minimale d’ARN à 60 % dans les premières étapes de fabrication, afin de ne pas se trouver sous 50 % dans le produit final, ce qui apparaît comme critère d’acceptation dans tous les documents consultés.
Dans la présentation, les fabricants du vaccin officiellement nommé Comirnaty affirment que les différences de quantité d’ARN « ne devraient affecter » ni l’efficacité ni la sécurité du produit. Certains de ces lots ont été utilisés dans les essais cliniques, indique encore la société.
L’agence européenne demande de nouvelles garanties
L’agence européenne ne semble pas définitivement convaincue, car les derniers documents ou échanges auxquels les journalistes ont eu accès ne permettent pas de lever cette « objection majeure ».
Une capture d’écran d’un courriel échangé le 30 novembre entre l’EMA et Pfizer/BioNTech confirme cette idée : « Ces problèmes sont considérés comme critiques, en particulier dans le contexte de la nouveauté de ce type de produit et de l’expérience limitée ; une stratégie de contrôle plus stricte est souhaitée. »
Dans l’un des derniers rapports accessibles, nous apprenons toutefois qu’un ajustement des procédés de fabrication permet de retrouver des niveaux d’intégrité autour de 75 %, comparables au lot des essais cliniques.
Pfizer règle le problème
Trois jours plus tard, le Wall Street Journal publiait un article annonçant qu’il y avait eu un problème de production du vaccin Pfizer. « Certains lots de matières premières ne correspondaient pas aux normes. Nous avons résolu le problème, mais nous avons perdu du temps pour répondre aux expéditions prévues pour cette année », a expliqué « une personne directement impliquée dans le développement du vaccin Pfizer ».
Y a-t-il un lien avec le problème signalé par l’EMA ? Pfizer n’a pas souhaité commenter.
L’autorité européenne a confirmé au Monde que le problème de qualité avait été réglé ultérieurement : « La société a été en mesure de résoudre ces problèmes et de fournir les informations et les données nécessaires pour permettre à l’EMA d’évoluer vers une recommandation positive pour le vaccin. »
L’agence assure que les spécifications actuelles concernant le niveau d’ARN « sont considérées comme scientifiquement justifiées et acceptables ».
Il est peu probable, souligne l’agence, que ces molécules d’ARN tronqué puissent être transformées en protéines ou en peptides, et provoquer ainsi des effets indésirables. »
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